Lenacapavir ( Sunlenca ), một loại thuốc kháng vi-rút mới có thể được sử dụng sáu tháng một lần, có thể được kết hợp với một cặp kháng thể trung hòa rộng rãi để xây dựng chế độ điều trị hai lần một năm hoàn chỉnh, theo một nghiên cứu nhỏ được trình bày vào tuần trước tại Hội nghị lần thứ 30 về Retrovirus và Nhiễm trùng cơ hội (CROI 2023) ở Seattle.
Giáo sư Joseph Eron của Đại học Bắc Carolina tại Chapel Hill đã báo cáo rằng 90% những người tham gia nghiên cứu được tiêm lenacapavir cộng với truyền kháng thể teropavimab và zinlirvimab đã duy trì tải lượng vi rút không thể phát hiện được trong sáu tháng sau khi ngừng điều trị bằng thuốc kháng vi-rút hiện có.
Eron cho biết, những phát hiện này “chứng minh rằng chúng tôi có thể đưa ra biện pháp ức chế [vi-rút] tác dụng lâu dài, nhưng còn rất nhiều việc phải làm.”
nền Lenacapavir
Lenacapavir, từ Gilead Science, là một chất ức chế capsid HIV phá vỡ lớp vỏ hình nón bao quanh vật liệu di truyền của virus và các enzym thiết yếu. Bởi vì nó hoạt động khác với các loại thuốc hiện có, nó vẫn hoạt động chống lại vi-rút đã phát triển khả năng kháng các loại thuốc kháng vi-rút khác và thời gian bán hủy dài của nó có nghĩa là chỉ có thể dùng hai lần một năm.
Lenacapavir đã được Ủy ban Châu Âu phê duyệt cho những người đã từng điều trị với HIV đa kháng thuốc vào tháng 8 năm 2022 và bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ vào tháng 12 năm 2022. Lenacapavir đã chứng minh hiệu quả tốt cho cả những người đã từng điều trị nhiều và những người bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng vi-rút lần đầu tiên.
Thử nghiệm CAPELLA giai đoạn II/III đã đánh giá việc tiêm lenacapavir mỗi năm hai lần cộng với chế độ điều trị cơ bản được tối ưu hóa ở 72 người có nhiều kinh nghiệm điều trị và nhiễm HIV kháng thuốc cao, những người không thể duy trì sự ức chế vi rút bằng các loại thuốc hiện có. Tại CROI năm ngoái, các nhà nghiên cứu đã báo cáo kết quả trong 52 tuần từ nhóm thuần tập ngẫu nhiên của nghiên cứu, cho thấy 83% có tải lượng vi rút dưới 50, tăng lên 94% đối với những người có hai hoạt chất trở lên trong phác đồ nền của họ.
Trong thử nghiệm CALIBRATE giai đoạn II, 183 người trước đây chưa được điều trị được phân bổ ngẫu nhiên để nhận lenacapavir uống hàng ngày hoặc tiêm lenacapavir hai lần mỗi năm kết hợp với thuốc kháng vi-rút uống hàng ngày hoặc chế độ uống tiêu chuẩn khác ( Biktarvy ) . Như đã báo cáo tại CROI năm ngoái và trong ấn bản gần đây của The Lancet HIV , 85% đến 90% những người được tiêm lenacapavir cộng với tenofovir alafenamide hoặc chất ức chế integrase bictegravir có tải lượng vi rút không thể phát hiện được sau 54 tuần.
Kết quả từ hai nghiên cứu này cho thấy lenacapavir có tiềm năng được sử dụng như một thành phần của chế độ điều trị tác dụng kéo dài, nhưng hiện tại không có loại thuốc nào khác có thể được sử dụng trong khoảng thời gian dài như vậy. Phác đồ đã được phê duyệt với thời gian dài nhất, thuốc tiêm cabotegravir ( Vocabria ) và rilpivirine ( Rekambys ) của ViiV Healthcare , được dùng mỗi tháng một lần hoặc cách tháng.
Thử nghiệm lenacapavir cộng với islatravir, chất ức chế chuyển vị men sao chép ngược nucleoside tác dụng kéo dài thử nghiệm của Merck, đã bị tạm dừng vào tháng 12 năm 2021 do các tác dụng phụ không giải thích được, nhưng nghiên cứu sẽ tiếp tục sử dụng liều islatravir thấp hơn .
Lenacapavir cộng với bnAbs
Kết hợp lenacapavir với kháng thể trung hòa rộng tác dụng kéo dài (bnAbs) có thể là một lựa chọn khác để cung cấp phác đồ tác dụng kéo dài hoàn chỉnh. Những kháng thể chuyên biệt này, ban đầu có nguồn gốc từ những người có phản ứng miễn dịch tự nhiên mạnh mẽ với HIV, liên kết với các phần của vi rút không thay đổi nhiều khi nó tiến hóa. Nghiên cứu ban đầu cho thấy rằng bnAbs có thể có tiềm năng ngăn ngừa HIV và thuyên giảm lâu dài . Tuy nhiên, chúng dễ bị kháng thuốc , vì vậy chúng có khả năng hoạt động tốt nhất trong phác đồ kết hợp.
Eron và các đồng nghiệp đã đánh giá một chế độ điều trị bằng lenacapavir và hai bnAbs được sử dụng sáu tháng một lần. Teropavimab (GS-5423) có nguồn gốc từ bnAb được đặt tên là 3BNC117 nhắm vào vị trí gắn với CD4 trên gai của HIV mà vi rút sử dụng để xâm nhập vào tế bào. Zinlirvimab (GS-2872) có nguồn gốc từ bnAb gọi là 10-1074 liên kết với vòng V3 của protein gp120 của HIV. Cả hai bnAbs đã được sửa đổi để kéo dài thời gian bán hủy và cho phép dùng thuốc ít thường xuyên hơn. Eron cho biết hơn một nửa HIV nhánh B rất nhạy cảm với cả hai kháng thể và hơn 90% rất nhạy cảm với kháng thể này hoặc kháng thể kia ở liều lượng khả thi.
Thử nghiệm lâm sàng Ib giai đoạn này ( NCT04811040) đã tuyển chọn 21 người nhiễm HIV đang điều trị bằng thuốc kháng vi-rút có ức chế vi-rút trong ít nhất 18 tháng, có số lượng CD4 hiện tại trên 500 và chưa bao giờ có số lượng CD4 dưới 350. Họ đã được xét nghiệm để đảm bảo rằng HIV của họ nhạy cảm với cả hai loại kháng thể . Trong số 124 người được sàng lọc ban đầu, chỉ có 55 người đáp ứng các tiêu chí về tính nhạy cảm. Trong số này, 34 người không được ghi danh do tạm thời ngừng sử dụng lenacapavir hoặc vì các lý do khác.
Tất cả trừ ba người tham gia đều là nam giới và đa số là người Da trắng. Độ tuổi trung bình là 44 tuổi và họ đã được chẩn đoán nhiễm HIV trong thời gian trung bình là 8,2 năm và điều trị bằng thuốc kháng vi-rút trong thời gian trung bình là 2,6 năm.
Vào ngày đầu tiên của nghiên cứu, sau khi ngừng chế độ điều trị bằng thuốc kháng vi-rút hiện có, tất cả những người tham gia đã nhận được một liều nạp lenacapavir bằng đường uống (lặp lại vào ngày thứ hai), hai lần tiêm lenacapavir dưới da và truyền tĩnh mạch teropavimab (30mg/kg). Ngoài ra, họ được chỉ định ngẫu nhiên để nhận zinlirvimab 10 mg/kg hoặc 30 mg/kg. Mười người trong mỗi nhóm đã nhận được tất cả các liều theo kế hoạch và được đưa vào phân tích.
Tải lượng virus được đo bốn tuần một lần. Nghiên cứu ban đầu được dự định thực hiện trong một năm, tại thời điểm đó, những người tham gia sẽ bắt đầu lại chế độ điều trị bằng thuốc kháng vi-rút trước đó của họ. Tuy nhiên, khi lenacapavir không còn khả dụng do hạn chế lâm sàng, nghiên cứu đã bị dừng lại sau 26 tuần, chỉ sau một liều của ba thuốc, Eron giải thích.
Lenacapavir, teropavimab và zinlirvimab (sử dụng một trong hai liều) vẫn duy trì tốt trên mức điều trị cho đến 26 tuần. Tại thời điểm đó, 90% người tham gia ở cả hai nhóm duy trì sự ức chế vi-rút. Eron cho biết, một người nhận được liều zinlirvimab cao hơn đã quyết định rằng anh ta thích dùng thuốc hơn và rút khỏi nghiên cứu sau 12 tuần. Một người trong nhóm dùng liều thấp hơn đã trải qua sự bùng phát trở lại của virus và virus đã bị ức chế trở lại sau khi họ tiếp tục chế độ điều trị ban đầu. Số lượng CD4 vẫn ổn định ở cả hai nhóm.
Điều trị là an toàn và thường được dung nạp tốt. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc đe dọa đến tính mạng hoặc các bất thường trong phòng thí nghiệm có ý nghĩa lâm sàng và không ai phải rút lui do tác dụng phụ. Tác dụng phụ phổ biến nhất là phản ứng tại chỗ tiêm, chẳng hạn như đau, đỏ, sưng hoặc nốt sần. Hầu hết là nhẹ đến trung bình, mặc dù một người bị viêm mô tế bào.
Các nhà nghiên cứu kết luận: “Nghiên cứu này chứng minh rằng sự kết hợp giữa bnAbs teropavimab và zinlirvimab cùng với lenacapavir có thể duy trì sự ức chế vi-rút trong sáu tháng ở những người nhiễm HIV được chọn”.
Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II ( NCT05729568 ) sẽ bắt đầu trong năm nay để xem liệu có thể duy trì sự ức chế vi-rút hay không khi chế độ điều trị được tiếp tục trong thời gian dài hơn với nhiều liều hai lần mỗi năm.
Phát biểu tại một cuộc họp báo tại hội nghị, Eron cho biết, “Chúng tôi đã chuyển từ việc yêu cầu bệnh nhân thức dậy cứ sau 4 giờ để uống zidovudine [AZT], điều trị kết hợp với 15 đến 20 viên thuốc mỗi ngày, giờ đây có cơ hội đưa ra liệu pháp cứ mỗi sáu tháng."
