Các nhà nghiên cứu đã báo cáo tại Hội nghị lần thứ 30 về Retroviruses rằng sự suy giảm số lượng bạch cầu ở những người dùng thuốc điều trị HIV thử nghiệm islatravir không liên quan đến tỷ lệ nhiễm trùng cao hơn và sự kết hợp giữa doravirine và islatravir cũng hiệu quả như phương pháp điều trị hiện có trong việc duy trì sự ức chế vi rút. và Nhiễm trùng cơ hội (CROI 2023) tại Seattle.
Islatravir là gì?
Islatravir là loại thuốc đầu tiên thuộc nhóm mới được gọi là chất ức chế chuyển vị men sao chép ngược nucleoside (NRTTIs). Nó được loại bỏ khỏi cơ thể từ từ, có khả năng cho phép dùng liều hàng tháng. Tuy nhiên, quá trình phát triển lâm sàng đã bị tạm dừng vào tháng 11 năm 2021 khi loại thuốc này có liên quan đến việc giảm số lượng tế bào bạch cầu, bao gồm tế bào lympho (chẳng hạn như tế bào CD4) và tế bào B (tạo ra phản ứng kháng thể). Những thay đổi này dường như liên quan đến liều lượng và vì vậy các nghiên cứu tiếp theo đã bắt đầu điều tra việc sử dụng liều lượng thuốc thấp hơn, một lần mỗi ngày. Islatravir đang được phát triển như là một phần của sự kết hợp một lần mỗi ngày với doravirine , chất ức chế men sao chép ngược không nucleoside .
Chuyển từ điều trị kháng vi-rút ức chế sang doravirine/islatravir
Liều islatravir hàng ngày là 0,75mg đã được chọn cho các nghiên cứu pha 3 trước khi quá trình phát triển bị tạm dừng. Liều lượng này được cho là đủ để đạt được sự ức chế vi-rút ở cả những người trước đó chưa được điều trị và những người đã từng điều trị nhiều.
Giáo sư Jean-Michel Molina của Đại học Paris đã báo cáo kết quả 48 tuần của một nghiên cứu trong đó những người bị ức chế vi rút và không có tiền sử thất bại điều trị được chọn ngẫu nhiên để tiếp tục điều trị hiện tại hoặc chuyển sang doravirine/islatravir. Phương pháp điều trị được đưa ra nhãn mở trong nghiên cứu này, vì vậy tất cả những người tham gia và bác sĩ lâm sàng đều biết phương pháp điều trị nào đang được đưa ra.
Nghiên cứu tuyển dụng 672 người ở 15 quốc gia. Đối tượng nghiên cứu chỉ có hơn một phần ba là nữ (36%), khoảng 26% người tham gia là người da đen hoặc người Mỹ gốc Phi và thời gian trung bình của chế độ điều trị bằng thuốc kháng vi-rút hiện tại là 2,7 năm. Ít hơn 10% người tham gia có số lượng CD4 dưới 350.
Phân tích kết cục chính cho thấy việc chuyển sang dùng doravirine/islatravir không kém hơn so với việc tiếp tục phác đồ hiện có ở tuần 48; 95% nhóm doravirine/islatravir và 94% nhóm không chuyển đổi duy trì tải lượng vi-rút dưới 50. Không có trường hợp nào tái phát vi-rút trên 50 trong nhóm doravirine/islatravir nhưng có ba người bị tái phát vi-rút trong chế độ điều trị hiện tại của họ.
Số lượng CD4 tăng trung bình 30 ở nhóm không chuyển đổi vào tuần 48 nhưng giảm trung bình 38 ở nhóm doravirine/islatravir. Tuy nhiên, Molina cho biết sự khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng vì số lượng CD4 trung bình ở nhóm doravirine/islatravir là 677 ở tuần 48.
Tổng số lượng tế bào lympho đã giảm 10% ở nhóm dùng doravirine/islatravir vào tuần 48 và vẫn ổn định ở nhóm không chuyển đổi nhưng phân tích tác dụng phụ cho thấy điều này không dẫn đến sự khác biệt lâm sàng về nhiễm trùng trong quá trình nghiên cứu. 33% ở mỗi nhánh bị nhiễm trùng trong quá trình nghiên cứu và không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc COVID-19 giữa các nhánh nghiên cứu (5%).
Một tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến thuốc đã xảy ra ở nhánh doravirine/islatravir và năm người tham gia trong nhánh này đã ngừng sử dụng do các tác dụng phụ liên quan đến thuốc, so với không có tác dụng phụ nào ở nhánh không chuyển đổi.
Chuyển từ Biktarvy sang doravirine/islatravir
Nghiên cứu chuyển đổi thứ hai là so sánh ngẫu nhiên có đối chứng giả dược giữa bictegravir / tenofovir alafenamide / emtricitabine ( Biktarvy ) với doravirine / islatravir. Thử nghiệm tuyển chọn 641 người có tải lượng virus bị ức chế và không có tiền sử thất bại điều trị. Những người tham gia nghiên cứu chủ yếu là nam giới, 3/4 là người da trắng, 18% là người da đen hoặc người Mỹ gốc Phi và khoảng 90% có số lượng CD4 trên 350 khi tham gia nghiên cứu. Những người tham gia đã dùng Biktarvy trong thời gian trung bình là 14 tháng.
Phân tích kết cục chính cho thấy việc chuyển sang dùng doravirine/islatravir không kém hơn so với việc tiếp tục chế độ điều trị hiện có; 93% nhóm doravirine/islatravir và 94% nhóm không chuyển đổi duy trì tải lượng vi-rút dưới 50 vào tuần 48. Một người tham gia nhóm doravirine/islatravir đã trải qua sự phục hồi của vi-rút trên 200. Không phát hiện thấy islatravir trong các mẫu máu được thu thập tại thời gian virus bùng phát trở lại được phát hiện, cho thấy không tuân thủ điều trị. Năm phần trăm trong mỗi nhánh ngừng điều trị do tác dụng phụ, rút khỏi nghiên cứu hoặc không theo dõi được.
Số lượng CD4 tăng trung bình 40 ở nhóm không chuyển đổi vào tuần 48 nhưng giảm trung bình 19 ở nhóm doravirine/islatravir. Như trong nghiên cứu đã mô tả trước đây, sự khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng. Vào tuần 48, số lượng CD4 trung bình trong nhóm doravirine/islatravir là 661.
Tổng số tế bào lympho vẫn ổn định ở nhóm không chuyển đổi nhưng giảm 8% ở nhóm doravirine/islatravir. Như trong nghiên cứu khác, không có sự khác biệt về tỷ lệ nhiễm trùng (31% so với 30%) hoặc COVID-19 (6%) giữa hai nhóm nghiên cứu, cho thấy sự thay đổi về tổng số tế bào lympho không có ý nghĩa lâm sàng.
Không có sự khác biệt về tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến thuốc giữa các nhánh nghiên cứu.
Thay đổi tế bào lympho trong quá trình điều trị bằng islatravir: các nghiên cứu tạm dừng cho thấy điều gì?
Tiến sĩ Kathleen Squires của Merck đã báo cáo về những thay đổi tế bào lympho trong các thử nghiệm lâm sàng của islatravir để điều trị hoặc phòng ngừa, với sự tham gia của khoảng 2300 người. Islatravir triphosphate tích tụ trong tế bào lympho và gây chết tế bào ở nồng độ thuốc rất cao. Các nghiên cứu Islatravir PrEP đã thử nghiệm liều hàng tháng là 60mg hoặc 120mg. Tổng số tế bào lympho giảm khoảng 20% trong các nghiên cứu này.
Trong các nghiên cứu thử nghiệm với liều 20mg một lần mỗi tuần để điều trị, tổng số tế bào lympho giảm tới 30% vào tuần thứ 24. Nhưng trong các nghiên cứu thử nghiệm với liều 0,75mg để điều trị, tổng số tế bào lympho giảm 5-10% và có xu hướng ổn định sau 48 tuần điều trị, chứng minh mối quan hệ chặt chẽ giữa liều cao hơn và mức độ suy giảm số lượng tế bào lympho.
Các nghiên cứu về phạm vi liều ở Giai đoạn 2b cho thấy rằng liều 0,25mg không có tác động tiêu cực đến số lượng tế bào lympho hoặc CD4 và cũng có hiệu quả như liều cao hơn. Liều lượng này hiện đang được tiến hành kết hợp với doravirine trong các nghiên cứu giai đoạn 3, nhà phát triển Merck đã công bố trong CROI 2023 . Hai nghiên cứu sẽ đánh giá việc chuyển từ chế độ điều trị kháng vi-rút ức chế sang doravirine/islatravir và một nghiên cứu sẽ đánh giá sự kết hợp ở những người chưa được điều trị trước đó. Một nghiên cứu khác sẽ cung cấp chế độ dùng thuốc mới cho những người đã nhận được liều islatravir 0,75mg trong các nghiên cứu trước đây.
